Una de las estrategias para el tratamiento de COVID-19 es reutilizar medicamentos ya aprobados.
Tratamientos actuales
Actualmente (abril de 2020), no hay terapias específicas aprobadas para el tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). Una de las estrategias para el tratamiento de COVID-19 es reutilizar medicamentos aprobados, que se sabe que actúan en diferentes etapas de la infección y la respuesta del huésped. El uso de estos medicamentos acelera el plan de tratamiento para COVID-19.
Objetivos de tratamiento en la infección por SARS-CoV-2
Existen objetivos terapéuticos contra COVID-19 en varias etapas de la infección y según la progresión de la enfermedad:
• Unión del viral y entrada
El SARS-CoV-2 se une a dos proteínas expresadas en la superficie del huésped: ACE2 y la serine protease TMPRSS2, a través de su proteína Spike (S). La proteína S viral se escinde en dos subunidades funcionales, S1 que interactúa con ACE2, y S2 que es escindida aún más y viene activada por TMPRSS2. En conjunto, estas acciones dan como resultado la fusión de la membrana viral-huésped [1]. Estas interacciones de alta afinidad son esenciales en la entrada viral y, por lo tanto, son objetivos principales en el tratamiento de COVID-19. Anteriormente se ha demostrado que la cloroquina interfiere con la glucosilación terminal de ACE2 y, por lo tanto, influye negativamente en la unión del receptor del virus en la infección por SARS-CoV [2]. Además, Camostat y Nafamostat son inhibidores clínicamente probados de TMPRSS2 que han demostrado su eficacia contra los coronavirus (p. ej., MERS-CoV) [1, 3].
Se ha demostrado que los β-coronavirus, SARS-CoV y MERS-CoV, penetran en la célula huésped por endocitosis [4]. Durante la endocitosis, el virión está rodeado por la membrana celular y entra mediante la formación de vesículas citoplasmáticas denominadas ‘endosomas’. Se requiere acidificación endosómica posterior para obtener una infección eficaz de la célula huésped. El papel de la endocitosis aún no se ha dilucidado en la infección por SARS-Cov-2 [5]. Sin embargo, es un posible target a través del Imatinib, un inhibidor de la quinasa Abelson (Abl), que se ha demostrado que bloquea la entrada endocítica de otros coronavirus β [6]. Además, la acidificación endosómica puede inhibirse con Cloroquina[2] o su derivado químico más potente, la hidroxicloroquina.[7, 8], que han demostrado ser prometedores en las pruebas in vitro con SARS-CoV-2.
• Proteólisis viral
Tras la liberación de ARN viral en el citoplasma del huésped, la maquinaria del huésped vienen utilizadas por el virus para traducir las poliproteínas virales esenciales (pp1a y pp1ab), que incluyen las proteasas 3CLpro y PLpro. Estas proteasas virales son responsables de la proteólisis de las poliproteínas en proteínas efectoras [4]. 3CLpro es una importante proteasa para varios virus como el VIH y, por lo tanto, ya se ha desarrollo de fármacos contra esta diana. La combinación de dosis fija de lopinavir y ritonavir (vendido bajo el nombre de Kaletra), se sabe que inhibe la actividad de 3CLpro y está aprobado para el tratamiento del VIH / SIDA [9]. Los ensayos clínicos preliminares con Kaletra para el tratamiento del SARS-CoV-2 han sido decepcionantes [10], sin embargo, se está evaluando en combinación con otros medicamentos antivirales. Además, se ha demostrado que un fármaco disponible alcohol-aversive Disulfiram , inhibe PLpro tanto en MERS-CoV como en SARS-CoV [11].
• Replica viral
La replicación viral requiere el «complejo de replicación-transcripción» que consta de una serie de componentes que incluyen la ARN polimerasa dependiente de ARN viral (RdRp) y la helicasa [4]. Se ha informado que el agente antiviral más prometedor contra COVID-19 es Remdesivir , un análogo de adenosina, desarrollado para combatir otros virus (por ejemplo, el virus del Ébola) [12]. Ha demostrado ser altamente efectivo contra el SARS-CoV-2 in vitro, con su forma activa capaz de incorporarse en el ARN viral por RdRp y, en última instancia, causando la detención de la síntesis de ARN [13, 14]. Además, el antiviral Favipiravir, aprobado en China para el tratamiento de la Influenza, es reconocido como sustrato por RdRp viral y por lo tanto inhibe su actividad. También se ha demostrado que es eficaz contra una serie de virus [9].
La ciclosporina A es un fármaco inmunosupresor aprobado para una serie de afecciones, como la enfermedad de Crohn. Es importante destacar que la ciclosporina A ha demostrado su eficacia contra una amplia gama de virus in vitro, incluidos los coronavirus, al interferir con las interacciones proteicas y, por lo tanto, afectar la replicación viral [15]. Consecuentemente, su efecto en el tratamiento de COVID-19 puede ser doble, tanto contra el virus como contra la respuesta de la hiperinflamación.
• Respuesta de la citoquina del huésped
Una respuesta de citocina coordinada, controlada y equilibrada es esencial para la respuesta inmune del huésped al SARS-CoV-2. Por lo tanto, una respuesta desregulada puede conducir a una condición hiperinflamatoria en algunos pacientes. Se ha demostrado que los casos graves de COVID-19 tienen niveles más altos de citocinas proinflamatorias (como IL-6) en su plasma en comparación con otros [16, 17]. Se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales (mAbs) contra el receptor de IL-6, Sarilumab y Tocizilimab, mejoran los síntomas clínicos en pacientes graves con COVID-19 [18]. Además, a diferencia del SARS-CoV, el SARS-CoV-2 parece ser más susceptible al tratamiento con interferón tipo I (por ejemplo, interferón-β) [19].
Ensayos clínicos en curso y otras líneas de investigación.
La reutilización de fármacos para el tratamiento de COVID-19 se está evaluando en un número cada vez mayor de ensayos clínicos. Es importante destacar que los primeros datos se esperan en las próximas semanas. Además, los científicos están explorando otras estrategias para desarrollar moléculas terapéuticas COVID-19 seguras y efectivas. Estos incluyen el examen de grandes bibliotecas químicas y el desarrollo de nuevas moléculas basadas en simulaciones de inteligencia artificial (IA) del SARS-Cov-2 y su interacción con el huésped. Además de las moléculas pequeñas, los anticuerpos representan un enfoque muy prometedor para el tratamiento de COVID-19. Los anticuerpos derivados de individuos inmunizados que se dirigen específicamente al virus (por ejemplo, la proteína Spike) están actualmente bajo investigación y/o en ensayos clínicos.
Lea nuestra entrada anterior: El ciclo de infección del SARS-CoV-2
References
1. Hoffmann, M. et al. 2020. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell
2. Vincent, M.J. et al. 2005. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J 2, 69.
3. Yamamoto, M. et al. 2016. Identification of Nafamostat as a Potent Inhibitor of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus S Protein-Mediated Membrane Fusion Using the Split-Protein-Based Cell-Cell Fusion Assay. Antimicrob Agents Chemother 60, 6532-6539.
4. Fehr, A.R. & Perlman, S. 2015. Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis. Methods Mol Biol 1282, 1-23.
5. Guo, Y.R. et al. 2020. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak – an update on the status. Mil Med Res 7, 11.
6. Sisk, J.M. et al. 2018. Coronavirus S protein-induced fusion is blocked prior to hemifusion by Abl kinase inhibitors. J Gen Virol 99, 619-630.
7. Liu, J. et al. 2020. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov 6, 16.
8. Zhou, D. et al. 2020. COVID-19: a recommendation to examine the effect of hydroxychloroquine in preventing infection and progression. J Antimicrob Chemother
9. Dong, L. et al. 2020. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug Discov Ther 14, 58-60.
10. Cao, B. et al. 2020. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe COVID-19. N Engl J Med
11. Lin, M.H. et al. 2018. Disulfiram can inhibit MERS and SARS coronavirus papain-like proteases via different modes. Antiviral Res 150, 155-163.
12. Martinez, M.A. 2020. Compounds with therapeutic potential against novel respiratory 2019 coronavirus. Antimicrob Agents Chemother
13. de Wit, E. et al. 2020. Prophylactic and therapeutic Remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection. Proc Natl Acad Sci U S A 117, 6771-6776.
14. Wang, M. et al. 2020. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 30, 269-271.
15. de Wilde, A.H. et al. 2011. Cyclosporin A inhibits the replication of diverse coronaviruses. J Gen Virol 92, 2542-2548.
16. Huang, C. et al. 2020. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 395, 497-506.
17. Li, H. et al. 2020. Updated approaches against SARS-CoV-2. Antimicrob Agents Chemother
18. Luo, P. et al. 2020 Tocilizumab treatment in COVID‐19: a single center experience. J Med Virol.
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