El ciclo de infección del SARS-CoV-2   ¡Actualizada!

Ciclo Covid-19

Pandemia global

Desde diciembre de 2019, la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) se ha extendido rápidamente por todo el mundo, causando una pandemia que amenaza la salud pública mundial. El agente causal del COVID-19 es el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (), es un nuevo β coronavirus. A nivel mundial, el número de casos positivos de COVID-19 crece exponencialmente todos los días y ahora se ha iniciado la carrera para encontrar un tratamiento efectivo y desarrollar una vacuna como medida de prevención.

¿Qué es el SARS-CoV-2?

Los coronavirus son virus de ARN de sentido positivo, de cadena sencilla relativamente grande (~ 30 kb). Su membrana tiene una apariencia de corona, debido a su decoración con ‘espigas’ de glucoproteína [1]. En particular, la familia del β-coronavirus incluye el virus del Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) (SARS-CoV), el virus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS) (MERS-CoV) y el agente causal COVID-19 SARS-CoV-2 [ 2, 3]. En 5’ dos tercios del genoma del SARS-CoV-2 codifican dos poliproteínas, pp1a y pp1ab, denominadas replicasa. Estas poliproteínas se dividen en 16 proteínas no estructurales, incluida la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp), por dos proteasas virales esenciales: la proteasa tipo 3C (3CLpro) y la proteasa tipo papaína (PLpro). El 3′ un tercio del genoma del SARS-CoV-2, como otros β coronavirus, codifica cuatro proteínas estructurales esenciales y un conjunto de proteínas accesorias, que pueden interferir con la respuesta inmune innata del huésped [4, 5]. Estas proteínas estructurales son [6]:

  • Glicoproteínas de espiga (S): representan las estructuras más grandes del virus y son esenciales para la entrada en las células huésped.
  • Proteínas de envoltura pequeña (E): solo están presentes en pequeñas cantidades y probablemente funcionen como canales iónicos, no necesariamente necesarios para la replicación viral pero esenciales para la patogénesis.
  • Proteínas de membrana/matriz (M): son las proteínas más abundantes en la estructura del virus y son responsables de la curvatura de la membrana viral y de la unión a la nucleocápside.
  • Proteínas de la nucleocápside (N): se unen al genoma viral de ARN y aseguran el mantenimiento del ARN en una conformación “beads-on-a-string”.

El ciclo de infección por SARS-CoV-2

La enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) es un receptor celular expresado en los pulmones, las arterias, el corazón, los riñones y el intestino. ACE2 se une a la proteína viral (S) y constituye el receptor de entrada celular para SARS-CoV-2 en su huésped humano [7]. Más específicamente, la proteína S se divide en dos subunidades, S1 y S2, por una proteasa extracelular. Mientras S1 se une a ACE2, S2 se escinde aún más y es activada por la TMPRSS2 (proteasa transmembrana de serina 2 asociada a la superficie del huésped) [8]. Juntas, estas acciones dan como resultado una fusión de la membrana viral del huésped y su genoma de ARN se libera en el citoplasma de la célula huésped. Entonces la maquinaria de traducción del huésped es secuestrada para la traducción de las poliproteínas y las proteasas virales esenciales. Las poliproteínas (pp1a y pp1ab) se dividen en 16 proteínas efectoras no estructurales mediante 3CLpro y PLpro, lo que les permite formar el complejo de replicación junto con la ARN polimerasa dependiente de ARN, que sintetiza una plantilla de cadena de ARN negativa de longitud completa [1, 6]. Esta se utiliza para replicar el genoma completo de ARN y generar las plantillas individuales de mARN subgenómico necesarias para la traducción de las proteínas estructurales y accesorias virales. Las nuevas proteínas estructurales y accesorias recién sintetizadas son transferida desde el retículo endoplasmático al aparato de Golgi, donde se ensamblan los nuevos viriones [6]. Finalmente, los viriones maduros de SARS-CoV-2 se exocitan y se liberan de la célula huésped al ambiente para repetir el ciclo de infección [2].

Consecuencias generales en huésped

Los antígenos del SARS-CoV-2 se presentan a las células presentadoras de antígenos (APC) como los macrófagos, y pueden producir como respuesta un abundante numero de citocinas proinflamatorias que incluyen IL ‐ 1, IL ‐ 4, IL ‐ 6, IL‐ 8, MCSF, CXCL-10 y TNF-α [2, 9]. En algunos casos, estas citocinas provocan una respuesta proinflamatoria aumentada, desequilibrada y devastadora en el huésped.


Productos útiles en investigación contra el Covid-19

Chloroquine:
Se ha demostrado que la cloroquina interfiere con la glucosilación terminal de ACE2 y, por lo tanto, influye negativamente en la unión del receptor del virus en la infección por SARS-CoV [11]. Además, Camostat y Nafamostat son inhibidores clínicamente probados de TMPRSS2 que han demostrado su eficacia contra los coronavirus (por ejemplo, MERS-CoV) [10, 12] .

Cyclosporin A:
La ciclosporina A es un fármaco inmunosupresor aprobado para una serie de afecciones, como la enfermedad de Crohn. Es importante destacar que la ciclosporina A ha demostrado su eficacia contra una amplia gama de virus in vitro, incluidos los coronavirus, al interferir con las interacciones proteicas y, por lo tanto, afectar la replicación viral [13]. Por lo tanto, su efecto en el tratamiento de COVID-19 puede ser doble, tanto contra el virus como contra la respuesta de hiperinflamación.


References

1. Liu, C. et al. 2020. Research and Development of Therapeutic Agents and Vaccines for COVID-19 and Related Human Coronavirus Diseases. ACS Central Science 6, 315-331.
2. Guo, Y.R. et al. 2020. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak – an update on the status. Mil Med Res 7, 11.
3. Yin, Y. & Wunderink, R.G. 2018. MERS, SARS and other coronaviruses as causes of pneumonia. Respirology 23, 130-137.
4. Cui, J. et al. 2019. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nat Rev Microbiol 17, 181-192.
5. Zhu, N. et al. 2020. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med 382, 727-733.
6. Fehr, A.R. & Perlman, S. 2015. Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis. Methods Mol Biol 1282, 1-23.
7. Zhou, P. et al. 2020. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 579, 270-273.
8. Hoffmann, M. et al. 2020. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell
9. Li, G. et al. 2020. Coronavirus infections and immune responses. J Med Virol 92, 424-432.
10. Hoffmann, M. et al. 2020. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell
11. Vincent, M.J. et al. 2005. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J 2, 69.
12. Yamamoto, M. et al. 2016. Identification of Nafamostat as a Potent Inhibitor of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus S Protein-Mediated Membrane Fusion Using the Split-Protein-Based Cell-Cell Fusion Assay. Antimicrob Agents Chemother 60, 6532-6539.
13. de Wilde, A.H. et al. 2011. Cyclosporin A inhibits the replication of diverse coronaviruses. J Gen Virol 92, 2542-2548.

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