Interferones λs frente infecciones virales


Los interferones (IFN) son citocinas clave del sistema inmune innato, conocidas por sus propiedades antivirales e inmunomoduladoras.

Se han descrito tres tipos de IFN: IFN tipo I que están compuestos principalmente por IFN-αs y IFN-β, IFN tipo II o IFN-γ, y los IFN tipo III, descubiertos más recientemente, que son los IFN-λs. Aunque IFN-α / β e IFN-λ comparten muchas funciones sobrepuestas, el IFN-λ ha demostrado un papel único como barrera de entradas en la mucosa.

En humanos, la familia IFN-λ consta de 4 proteínas, IFN-λ1 (IL-29), IFN-λ2 (IL-28A), IFN-λ3 (IL-28B) e IFN-λ4. IFN-λ1-3 muestra una alta homología en las secuencias de aminoácidos, mientras que IFN-λ4 es más divergente.

En ratones, solo IFN-λ2 e IFN-λ3 son funcionales. Los IFN-λs son inducidos después de la infección viral por los receptores de reconocimiento (PRR) que detectan los ácidos nucleicos virales, incluidos los receptores Toll-like () y las familias del receptor tipo RIG-I (RLR). Estos PRR señalizan a través de proteínas adaptadoras tales como MAVS para activar factores reguladores de interferón (IRF) y NF-κB que conducen a la expresión de IFN-λ. Por el contrario, la inducción de PRR de IFN de tipo I depende principalmente de IRF3.

Muchos tipos de células pueden producir IFN-λ, pero más potentes son las células dendríticas y las células epiteliales (ECs) en órganos que actúan de barrera como la piel, los pulmones, el hígado y el tracto gastrointestinal (GI). La producción de IFN-λ preferente respecto IFN-α / β en ECs se ha relacionado con la abundancia de peroxisomas en estas células y el cambio de MAVS de mitocondrias a peroxisomas, promoviendo la expresión de IFN tipo III inducida por IRF1.

Los IFN-λ se unen a IL-28R, un receptor heterodimérico compuesto por IL-10Rβ (compartido por la familia de citocinas IL-10) e IFNRL1 (o IL-28RA, específico para IFN-λ). En contraste con la expresión de IL-10Rβ, la expresión de IFNRL1 se restringe a ECs y el subconjunto de células inmunes. Tras la unión al receptor, los IFN-λs inducen una respuesta antiviral, muy similar a la provocada por IFN-α / β. Ambos tipos de IFN participan en una vía común de JAK-STAT que conduce a la formación del complejo de transcripción ISGF3 y la expresión de cientos de genes estimulados por IFN (ISG) que median diferentes actividades.

La actividad antiviral de los IFN-λ es prevalente en los pulmones, el tracto GI y el hígado, de acuerdo con la expresión predominante de IL-28R en los tejidos epiteliales. Tras la infección del virus, los IFN tipo I y tipo III desencadenan la expresión de ISG antivirales, pero solo IFN-αs inducen ISG proinflamatorios. Además, los IFN-λ activan una expresión más baja pero prolongada de los ISG en comparación con los IFN-α. La visión actual es que los ECs expuestos a estímulos virales producen IFN-λ que eliminan la infección y evitan su propagación a las células vecinas. En el caso de carga viral alta o que escape del control de IFN-λ, se producen IFN tipo I para potenciar la respuesta antiviral y promover respuestas inflamatorias en el epitelio y por debajo del mismo.

La actividad de IFN-λ varía entre los diferentes subtipos dependiendo de su afinidad por IL-28R, que generalmente es baja, y la presencia de polimorfismos de nucleótido único (SNPs). Se han identificado varios SNPs en los genes IFN-λ e IL-28R y se asociaron con resultados clínicos mejorados y empeorados, particularmente en el contexto de la hepatitis viral. Por ejemplo, dos SNPs vinculados a la ascendencia étnica se han descrito en el gen IFN-l4: uno que da como resultado un pseudogén y el otro genera un alelo funcional que confiere un alto riesgo de cronicidad de hepatitis C. El papel de la variación de SNPs en la señalización de IFN-λ puede afectar a más enfermedades infecciosas que la hepatitis viral y por lo tanto, se está investigando.

Más allá de su papel en la respuesta antiviral en las mucosas, se ha demostrado que los IFN-λ participan en la respuesta antibacteriana, la respuesta adaptativa a la infección viral, la autoinmunidad y las respuestas antitumorales. Están surgiendo nuevos resultados que destacan las funciones no redundantes de los IFN-λ y su potencial terapéutico para el tratamiento de enfermedades infecciosas con mínima toxicidad sistémica.

Invivogen (2018, 01 de septiembre) Interferon λs: guardians of the front-lines. Recuperado de  https://www.invivogen.com/sites/default/files/invivogen/resources/documents/invivogen-insight-newsletter-interferon2018.pdf

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