¿Que son los inflamasomas?
Los inflamasomas son complejos proteicos en las células que juegan un papel importante en la respuesta inflamatoria del cuerpo ante infecciones o daño celular. Estos complejos se activan mediante la identificación de patógenos o de sustancias tóxicas en el interior de la célula, y su función es inducir la liberación de sustancias inflamatorias para combatir la invasión y proteger al organismo. La activación de los inflamasomas también puede conducir a la muerte celular programada (apoptosis) de las células afectadas, lo que previene la propagación de la infección. Los inflamasomas están formados por una variedad de proteínas, incluidas caspasas y receptores NLRs (receptores intracelulares que reconocen patrones citoplasmáticos moleculares asociados a patógenos). Los receptores NLR son una parte integral del sistema inmunológico innato y juegan un papel importante en la defensa contra infecciones y en la regulación de la respuesta inflamatoria.
Una historia de dos sensores:
A principios de la década de 2000, NLRP1 y NLRP3 fueron los primeros inflamasomas descritos, que consisten en complejos citosólicos multiproteicos que detectan señales de peligro. Los inflamasomas activados provocan la formación y liberación de las citoquinas proinflamatorias IL-1β e IL-18 (1). Aunque NLRP1 fue el primer miembro identificado de la familia NLR (dominio de unión a nucleótidos y receptor de repetición rico en leucina), su relevancia funcional permaneció oculta durante muchos años. Mientras tanto, NLRP3 se convirtió rápidamente en el inflamasoma prototipo y mejor caracterizado, estando vinculado a una larga lista de enfermedades y dolencias, incluyendo diabetes tipo 2, artritis gotosa y cáncer (2). Hoy en día, la investigación de NLRP1 está alcanzando un nuevo impulso. Las infecciones virales (3,4) y la radiación UVB (5) se han identificado como desencadenantes naturales de NLRP1 en humanos.
Además, la activación excesiva de NLRP1 contribuye a la gravedad del COVID-19 en el contexto de la infección por SARS-CoV-2 (4), y las mutaciones de ganancia de función de NLRP1 dan como resultado una mayor susceptibilidad al carcinoma de células escamosas (6).
Es tentador especular que estos nuevos hallazgos podrían destronar a NLRP3 en el ámbito de los inflamasomas. De hecho, en algunas enfermedades, la activación de NLRP3 puede ser un resultado secundario de otras respuestas del inflamasoma. Descifrar las funciones de NLRP1 y NLRP3 en contextos homeostáticos y patológicos conducirá a nuevas terapias para enfermedades microbianas y no infecciosas.
En esta REVIEW se revisa la información actual sobre estos dos sensores y se discute la dificultad experimental para evaluar su papel en los contextos fisiopatológicos.
Dentro de este boletín informativo de la casa InvivoGen encontrara:
Ensayos celulares inflamasómicos NLRP1
NLRP1 inflammasome cellular assays (NEW)
• A549-ASC-NLRP1 reporter cells
• A549-ASCoV2-NLRP1 reporter cells
• A549-ASC Cells (control)
• A549-ASCoV2 Cells (control)
NLRP1 inflammasome inducer (NEW)
• Val-boroPro
TLR4 reporter cell lines (NEW)
• THP1-Dual™ Cells
• THP1-Dual™ MD2-CD14-TLR4
• THP1-Dual™ MD2-CD14 KO-TLR4 (control)
QUANTI-Luc™ 4 Lucia/Gaussia (NEW)
• A Secreted Luciferase Detection Reagent
Mycoplasma Detection Kit
• MycoStrip™
Retos futuros
Los inflamasomas son beneficiosos para eliminar patógenos, pero su estimulación excesiva puede ser perjudicial para el huésped (2,7,8). Por lo tanto, es crucial desarrollar estrategias terapéuticas efectivas, evitando el bloqueo sistémico de las citoquinas inflamatorias y las infecciones oportunistas resultantes. El COVID-19 grave puede provocar respuestas exacerbadas de NLRP3.
Descifrar la importancia relativa de cada inflamasoma y la salida regulada durante el curso de las infecciones y la patogenicidad requiere estudios in vivo. Para eludir la deficiente coincidencia de NLRP1 entre ratones y humanos, una estrategia sería usar ratones humanizados donde los elementos del inflamasoma murino se reemplazan por la expresión transgénica de sus contrapartes humanas.
Curiosamente, la mayoría de las mutaciones autoinflamatorias de NLRP3 y NLRP1 se encuentran en dominios que son cruciales para la inhibición del sensor (9,10). Por lo tanto, proporcionan un primer campo de pruebas para detectar moléculas pequeñas para prevenir la hiperactivación del inflamasoma, al apuntar a sensores específicos. Los modelos de enfermedad inflamatoria murina permitieron el descubrimiento de MCC950, un inhibidor potente y específico de NLRP3 (11,12). Este fármaco prometedor ha sido probado en ensayos clínicos en fase II y está pendiente de más pruebas. Además, ha motivado a las compañías farmacéuticas, que ahora tienen ensayos clínicos avanzados de varios otros inhibidores de NLRP3 (13).
Quedan muchas preguntas abiertas y se necesitan más estudios para aliviar las enfermedades relacionadas con los inflamasomas.
Referencias:
1.Martinon, F. and J. Tschopp, Cell Death Differ, 2007. 14(1): p. 10-22.
2.Mangan, M.S.J., et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2018. 17: p. 588.
3.Robinson, K.S., et al., Science, 2020: p. eaay2002.
4.Planès, R., et al., Molecular Cell, 2022. 82(13): p. 2385-2400.e9.
5.Robinson, K.S., et al., Science, 2022. 377(6603): p. 328-335.
6.Zhong, F.L., et al., Cell, 2016. 167(1): p. 187-202.e17.
7.Platnich, J. and D. Muruve, Archives of Biochemistry and Biophysics, 2019. 670.
8.Xue, Y., et al., Trends in Immunology, 2019. 40(11): p. 1035-1052.
9.Alehashemi, S. and R. Goldbach-Mansky, Front Immunol, 2020. 11: p. 1840.
10.Lin, B. and R. Goldbach-Mansky, J Allergy Clin Immunol, 2022. 149(3): p. 819-832.
11.Coll, R.C., et al., Nat Med, 2015. 21(3): p. 248-55.
12.Coll, R.C., et al., Nature Chemical Biology, 2019. 15(6): p. 556-559.
13.Chen, Q.-L., et al., Biomedicine & Pharmacotherapy, 2021. 138: p. 111442.
