El papel clave de AhR en la flora intestinal


El receptor “aryl hydrocarbon” (AhR) es un factor de transcripción (dependiente de ligandos) que se expresa ampliamente en las células inmunes, epiteliales, endoteliales, estromales y en tejidos1. Si bien se ha estudiado históricamente en el contexto de contaminantes químicos como la dioxina, AhR se reveló más recientemente como un sensor central de una gama más amplia de indicadores ambientales, asegurando la homeostasis intestinal entre el huésped y la floraintestinal1.

La señalización de AhR ha sido ampliamente revisada1. En ausencia de ligandos que atraviesan la membrana celular, AhR reside en el citoplasma dentro de un complejo proteico Hsp90:XAP2:p23:Src. Tras la unión del ligando, el complejo experimenta cambios conformacionales y se traslada al núcleo. Las proteínas seliberan y AhR heterodimeriza con el translocador nuclear AhR (ARNT). El trímero AhR: ligando: ARNT se une a los elementos de respuesta de dioxinas (DRE) en las regiones reguladoras de los genes diana de AhR, que incluyen la monooxigenasa Cyp1a1 dependiente del citocromo P450, el represor AhR (AhRR) y la interleuquina IL-22. Es de destacar que también se han informado vías de señalización de AhR no canónicas, ya sea a nivel genómico por asociación con otros factores de transcripción (por ejemplo, NF-κB), o a nivel no genómico (por ejemplo, a través de la liberación de la quinasa Src)2 3.

Además de los xenobióticos (que incluyen el agonista prototípico de AhR2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD)) se identificó una variedad de ligandos de AhR derivados de la dieta, muchos de los cuales son subproductos del metabolismo de los aminoácidos triptófano (Trp).4 . AhR se ha convertido en un regulador de la simbiosis microbio-huésped.

Por un lado, la activación de AhR por los ligandos de la dieta da forma a la composición bacteriana intestinal5 y por otro lado, la detección deAhR regula la homeostasis y la funcionalidad de las células inmunes intestinales6.

El metabolismo de Trp por la flora intestinal genera agonistas de AhR que apoya nel desarrollo y mantenimiento de células linfoides innatas de tipo 3 intestinales (ILC3). La señalización de AhR también es necesaria para el mantenimiento de linfocitos intra-epiteliales productores de IL-22 (IEL). LaIL-22 participa en la cicatrización de heridas de la mucosa y en la producción de péptidos anti microbianos (PAM) por parte de las células epiteliales intestinales (CEI)6. El eje AhR-IL-22 en el intestino desempeña un papel importante en la defensa del huésped contra los patógenos microbianos, al mismo tiempo que garantiza la tolerancia a la enfermedad para limitar impactos perjudiciales. A tal propósito, hay cada vez más pruebas de que la intensidad de la activación de AhR modula las respuestas de las células T CD4. La activación de AhR débil apoya una respuesta proinflamatoria (Th17 / 22),mientras que la activación de AhR fuerte promueve la inducción de CD tolerogénicas y células T reguladoras (Tregs)6-8.

Un aserie de enfermedades están asociadas con la flora intestinal y la disbiosis delas células inmunitarias, y aún no está claro si el desequilibrio es una causa o una consecuencia. En la enfermedad intestinal inflamatoria, las células inmunitarias tienden a expresar niveles bajos y actividad disminuida de AhR, un estado mantenido por la disminución de la concentración de ligandos de AhRderivados de la flora intestinal2,11. Los pacientes con cáncer colorrectal muestran alteraciones en la flora intestinal, aumento de la expresión de AhR, activación crónica de IDO1 y reducción de la concentración de Trp en el microentorno del tumor, lo que respalda la supresión de la respuesta inmune11. Por el contrario, los pacientes con espondiloartritis con síntomas gastrointestinales tienen una baja diversidad microbiana intestinal y catabolismo Trp, compatible con la inflamación11. Además, la disminución de los catabolitos microbianos circulantes de Trp en la dieta está implicada en la patogénesis de la esclerosis múltiple3. Por lo tanto, AhR desempeña un papel clave en la flora intestinal y la homeostasis del huésped, no solo en el intestino sino también en otros sitios. La modulación delas vías de AhR es una estrategia terapéutica atractiva. Sin embargo, requerirá una mejor comprensión de la activación de AhR en diferentes tipos de células, bajo diferentes dosis y fuentes de ligandos que le ofrece la casa InvivoGen:

AhR Ligands

AhR Inhibitors

AhR ReporterCell Lines


Invivogen (November 2018) AhR’s key role inthe intestinal microbiota and immunity Recuperadode https://www.invivogen.com/ahr-gutmicrobiota-immunity-review

References:

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2. Lamas B. et al., 2018. Aryl hydrocarbon receptor and intestinal immunity. Mucosal Immunol. 11(4):1024-38.
3. Gutiérrez-Vasquez C. et al.,  2018. Regulation of the immune response by the aryl hydrocarbon receptor. Immunity. 48:19-33.
4. Hubbard T.D. et al., 2015. Indole and tryptophan metabolism: endogenous and dietary routes to Ah receptor activation. Drug Metab. Dispos. 43:1522-35.
5. Murray I.A. et al. 2016. Expression of the aryl hydrocarbon receptor contributes to the establishment of intestinal microbial community structure in mice. Sci. Rep. 6:33969.
6. Cervantes-Barragan L. & Colonna M. 2018. AHR signaling in the development and function of intestinal immune cells and beyond. Semin. Immunopathol. 40(4):371-77.
7. Ehrlich A.K. et al. 2018. TCDD, FICZ, and other high affinity AhR ligands dose-dependently determine the fate of CD4+ T cell differentiation. Toxicol. Sci. 161(2):310-20.
8. Boule L.A. et al. 2018. Aryl hydrocarbon receptor signaling modulates antiviral immune responses: ligand metabolism rather than chemical source is the stronger predictor of outcome. Sci. Rep. 8:1826.
9. Bessede A. et al. 2014. Aryl hydrocarbon receptor control of a disease tolerance defence pathway. Nature. 511:184-90.
10. Zhu J. et al. 2018. Aryl hydrocarbon receptor promotes IL-10 expression in inflammatory macrophages through Src-STAT3 signaling pathway. Front. Immunol. 9:2033.
11. Gao J. et al. 2018. Impact of the gut microbiota on intestinal immunity mediated by tryptophan metabolism. Front. Cell. Infect. Microbiol. 8:13.

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