Agonistas multi-TLR: El potencial del éxito terapéutico


Los receptores tipo Toll (TLRs) son los principales receptores estudiados en relación al reconocimiento de patrones, ya que poseen un papel importante en la estimulación del sistema innato y adaptativo.

 

Innate & adaptive inmunity

 

Los TLR son unos sensores que reconocen tanto componentes microbianos como moléculas endógenas derivadas de distintos microorganismos potencialmente perjudiciales para el hospedador. Por lo tanto, estos receptores poseen un papel crítico en la defensa contra la invasión de patógenos pero también se encuentran involucrados en otros procesos patológicos más serios como la tumorigénesis. En vistas a esto, los TLRs agonistas poseen un fabuloso potencial como inmunoterapéuticos o como adyuvantes de vacunas para el tratamiento de enfermedades infecciosas, enfermedades autoinmunes o cáncer.

Hoy en día, solo algunos TLR agonistas son suministrados para uso clínico como agentes independientes o adyuvantes. Uno de los mayores retos de la inmunoterapia contra el cáncer, es la restitución de la supresión inmune impulsada por el tumor. Las células tumorales producen factores solubles que conducen la infiltración de células inmunes en el tumor para su posterior conversión en células inmunosupresivas potentes.

Las células supresoras derivadas de la línea mieloide (MDSCs), son ahora mismo foco de varios estudios, ya que producen factores solubles que estimulan un crecimiento del tumor, induciendo así a las células Treg y suprimiendo a las células TCD8+, produciendo así una peor vigilancia tumoral y respuesta antitumoral. Por poner un ejemplo, se ha demostrado que los TLR3 o TLR9, inducen la maduración de MDSC y la pérdida de sus funciones supresoras; mientras que por otro lado, el TLR4 agonista apoya dichas funciones supresoras.

La combinación de TLR agonistas con otros PRRs, como RIG-I/MDA-5, IFI16 and cGAS, puede dar lugar a un incremento de la respuesta inmune contra el cáncer o contra enfermedades infecciosas.

Con esta perspectiva, InvivoGen ha desarrollado multi-PRR (TLR2, TLR7) agonistas las cuales se han demostrado que inducen una gran respuesta inmune en modelos murinos de cáncer de melanoma y en estudios de vacunación.

Mediante la imitación de los potentes inmuno-estímulos naturales que son los virus y las bacterias, los ligandos de múltiples PRR representan una interesante nueva clase de agentes en el cáncer inmunoterapia o vacunación.

Invivogen ha desarrollado una serie de moléculas capaces de inducir una potente respuesta inmune a través de la activación combinada de PRRs, los cuales desencadenan distintas vías de señalización del sistema innato. Como ya hemos comentado anteriormente, se trata de los agonistas para TLR2 y/o TLR7. Además, algunos de estos ligandos son capaces de formar complejos con ácidos nucleicos y facilitar su penetración al interior de la célula. Permitiendo, así que sean reconocidos por otros PRRs que sean sensibles a ellos.

 

Multi-PRR agonist

 

 

Toll Like Receptor 13

El TLR13 consiste en un TLR endosomal expresado en ratón cuyo papel y ligando no están aún muy claro. Recientemente ha sido identificado 23S rRNA como ligando de este TLR. Este ligando está presente en bacterias Gram+ y Gram-, pero no en células eucarióticas. Se ha visto que una secuencia conservada de 10 residuos sin centro catalítico del 23S rRNA: ““CGGAAAGACC” es suficiente para activar al TLR13.

Se ha demostrado que esta secuencia resulta ser el sitio de unión de un grupo de antibióticos, destruyendo la actividad inmunoestimuladora del 23S rRNA. Este estudio sugiere que la adquisición de resistencia a los AB es un mecanismo desarrollado por las bacterias para evadir la respuesta del sistema innato. Los seres humanos carecemos de TLR13, por lo que la detección de patógenos bacterianos estará basada seguramente en otro tipo de TLR.

Para contribuir en tu estudio del TLR13, InvivoGen te suministra un kit con las herramientas que han sido validados, y que incluye ligandos, genes y una línea celular reporter.

 

Multi-PRR agonist

 

 

STING Activación y Detección

Hace unas pocas semanas, fue descubierto el primer endógeno dinucleótido cíclico en mamíferos: cGMAP. Junto con otros dinucleótidos cíclicos como –di-GMP o c-di-AMP, se ha demostrado que son capaces de unirse y activar a STING, dando como resultado la producción de IFNs de tipo I.

Por ello, cGAMP, c-di-IMP, c-di-UMP ahora están disponibles como STING ligandos de InvivoGen.

 

dsDNA

 

 

 

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