GLP-1, GIP y glucagón: el nuevo eje terapéutico frente a la obesidad y la diabetes tipo 2
La obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) están aumentando en todo el mundo. En el centro de estas enfermedades se encuentran las hormonas péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) y glucagón (GCG).
Los agonistas del receptor GLP-1 (GLP-1RAs) han transformado el tratamiento farmacológico gracias a su potente efecto en la secreción de insulina y la supresión del apetito, impulsando el desarrollo de estrategias que combinan la activación del receptor GLP-1 (GLP-1R) con los receptores de GIP y GCG (GIPR y GCGR).
Sin embargo, estas vías revelan una paradoja terapéutica: mientras que GLP-1 y GIP estimulan la secreción de insulina, la señalización de GCG ejerce efectos opuestos sobre el metabolismo de la glucosa y las grasas.
En esta Review de InvivoGen, destacamos el potencial emergente de estas hormonas, así como los riesgos aún no resueltos relacionados con los efectos neurológicos a largo plazo.
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Ajuste de los receptores GLP-1R, GIPR y GCCR
Los agonistas del receptor GLP-1 han demostrado una elevada eficacia clínica tanto en la reducción de la glucemia como en la pérdida de peso corporal. La semaglutida es uno de los ejemplos más conocidos y consiguió reducir de forma significativa los niveles de HbA1c junto con pérdidas de peso cercanas al 14% tras 68 semanas de tratamiento, lo que impulsó su aprobación para el control de la obesidad. Además, nuevos agonistas orales como orforglipron han mostrado resultados comparables a los obtenidos con formulaciones inyectables.
La investigación más reciente ha ido un paso más allá con el desarrollo de estrategias de agonismo múltiple. La activación simultánea de GLP-1R y GIPR mediante tirzepatida ha permitido alcanzar pérdidas de peso próximas al 20% en ensayos clínicos. Aún más destacables son los resultados obtenidos con retatrutida, un agonista triple de GLP-1R, GIPR y GCGR que ha mostrado reducciones de peso cercanas al 24% en menos de un año. Estos avances reflejan el enorme potencial terapéutico de la modulación coordinada de varias rutas metabólicas.
Sin embargo, la biología de estas vías es considerablemente más compleja de lo que se pensaba inicialmente. Diversos estudios han mostrado resultados aparentemente contradictorios respecto a los receptores GIPR y GCGR. Mientras algunas terapias buscan activarlos para potenciar la pérdida de peso y mejorar el control glucémico, otras estrategias basadas en su inhibición también han mostrado beneficios metabólicos relevantes. Por ejemplo, antagonistas de GIPR como AMG-133 han conseguido pérdidas de peso significativas tanto en humanos como en modelos animales. De forma similar, la inhibición de GCGR también ha demostrado mejorar determinados parámetros glucémicos en algunos estudios clínicos y preclínicos.
Efectos en el CNS
Estos hallazgos han llevado a plantear una auténtica “paradoja terapéutica” en el eje GLP-1/GIP/glucagón. Actualmente, uno de los principales retos científicos consiste en determinar cuál es el equilibrio óptimo de activación o inhibición de cada receptor para maximizar la eficacia clínica minimizando al mismo tiempo los efectos adversos. Entre los efectos secundarios más frecuentes descritos en los ensayos clínicos destacan náuseas, vómitos y diarrea, especialmente en terapias combinadas.
Más allá de sus efectos metabólicos, estas vías también desempeñan un papel relevante en el sistema nervioso central. Los receptores GLP-1R, GIPR y GCGR se expresan en neuronas, astrocitos, microglía y oligodendrocitos, donde participan en mecanismos relacionados con neuroinflamación, estrés oxidativo y supervivencia celular. Estudios experimentales en modelos de enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer y Parkinson han mostrado efectos neuroprotectores asociados a agonistas de GLP-1R y GIPR, incluyendo reducción de la activación microglial, mejora de la función mitocondrial y restauración de la plasticidad sináptica.
Actualmente, fármacos como exenatida, liraglutida y semaglutida están siendo evaluados en ensayos clínicos para enfermedades neurodegenerativas. No obstante, todavía existen importantes interrogantes sobre las consecuencias neurológicas y psiquiátricas derivadas de la modulación prolongada de estas rutas. Algunos estudios observacionales han descrito posibles asociaciones entre tratamientos con agonistas GLP-1R y un incremento del riesgo de determinados trastornos psiquiátricos, aunque los mecanismos responsables aún no se comprenden completamente.
Herramientas para la investigación
Soluciones de IBIAN para el estudio de las incretinas y receptores metabólicos Plataforma
IBIAN Technologies, como distribuidor exclusivo de InvivoGen, ofrece una gama de herramientas específicas para la investigación en este ámbito, que incluye líneas celulares reporteras y moléculas bioactivas —entre ellas GLP-1, GIP, glucagón, semaglutida, tirzepatida, retatrutida y orforgliprona— validadas funcionalmente mediante el uso de células HEK-Blue™. En conjunto, estos recursos conforman una plataforma integrada y versátil para el estudio del eje GLP-1/GIP/GCG en investigación biomédica.