Los TLR9 agonistas para el tratamiento del cáncer, enfermedades autoinmunes y enfermedades infecciosas


Es reconocido el gran potencial de los medicamentos basados en TLR9 para el tratamiento de enfermedades infecciosas, cáncer y enfermedades autoinmunes.

Dado que este tipo de medicamentos puede activar tanto la respuesta efectora como supresora del sistema inmune, se precisa realizar más estudios para comprender mejor los mecanismos implicados, que permitan el desarrollo de tratamientos con más seguros y eficaces.

Los ligandos de TLR9

Los receptores 9 tipo Toll (TLR9) detectan dinucleótidos CpG no metilados, una huella de ADN microbiano, que puede ser sustituito por oligonucleótidos sintéticos que contengan motivos repetidos CpG (CpG ODNs)La estimulación TLR9 por ADN con CpG ODNs desencadena la señalización intracelular que conduce a la activación de los macrófagos, las células dendríticas (CD) y las células B, y la producción de citocinas, quimiocinas, y las inmunoglobulinas. Subsecuentemente, las citoquinas producidas por DC, tales como IL-12, inducen la diferenciación de células T nativas en T colaboradoras 1 (Th1) y las células T citotóxicas (CTL).

CpG ODNs como agentes antitumorales

La actividad antitumoral de CpG ODNs también ha sido establecida en numerosos modelos de estudios con ratones. Resultados alentadores en el tratamiento de cánceres han venido de fase I y II de los ensayos clínicos usando CpG ODN como adyuvante de la vacuna tumoral o en combinación con la quimioterapia [2].

Sin embargo, también ha habido algunos resultados decepcionantes con una compañía farmacéutica que recientemente abandonó su programa clínico con un agonista TLR9 en cáncer de pulmón. Los datos preliminares de dos estudios de fase 3 de PF-3512676 (anteriormente llamado CpG 2006) mostraron que no pudo mejorar los resultados clínicos en comparación a solo quimioterapia [2].

El cáncer y la respuesta inmune

Un obstáculo importante para el desarrollo de inmunoterapias eficaces para el cáncer es el entorno inmunosupresor del tumor. De hecho, los tumores secretan una variedad de moléculas que inhiben las respuestas inmunes efectoras pero también inducen a las células inmunes que tienen actividad supresora, tales como las células T (Treg) reguladoras.

Agonistas TLRs, incluyendo CpG ODNs, han demostrado romper la tolerancia de autoantígenos inhibiendo la función de las células Treg a través de la producción de IL-6 por DC [3]. Sin embargo, CpG ODNs también han mostrado estimular la producción de IL-10 por DC y promover la inducción de las células Treg. Por lo tanto, CpG ODNs pueden generar respuestas de tipo efector así como inmunosupresora.

Jarnicky et al. han demostrado que el brazo inmunosupresora de la activación de TLR inducida por ODN CpG puede ser bloqueada selectivamente por la inhibición de la MAPK p38, un intermedio en la producción de IL-10 por DC [4]. La incubación de DC pulsadas-Ag-activado-ODN CpG con SB203580 suprimida su capacidad para generar células Treg al tiempo que mejora la inducción de células Th1.

TLR9 y enfermedades autoinmunes

Informes recientes indican que TLR9 puede jugar un papel en la patogénesis de diversas enfermedades autoinmunes, tales como el Lupus Eritematoso Sistémico (LES). Bajo ciertas condiciones, TLR9 es capaz de reconocer auto-ADN que conduce a la producción de anticuerpos anti-ADN.

Este descubrimiento ha impulsado el desarrollo de inhibidores específicos de TLR9. En paralelo con el enfoque de estimular TLR9 con CpG ODNs, se encontró que existen ODNs supresores que son capaces de inhibir la activación de TLR9. Las secuencias inhibidoras más potentes contienen TTAGGG multímeros que se encuentran en los telómeros de mamíferos o un 5’CCT, un enlace C-libre, de cuatro a cinco bases de y un extremo de GGG(G). Algunos de estos ODNs supresores son capaces de inhibir una respuesta inmune en curso y por lo tanto podrían ser útiles en el tratamiento de LES [5].

CpG ODNs como adyuvantes de vacunas

Por lo tanto, los agonistas TLR9 pueden estimular las defensas inmunitarias innatas y las respuestas específicas de antígeno de las células T, una propiedad que enfatiza su desarrollo como adyuvantes de vacunas o inmunoterapia para enfermedades infecciosas y cáncer.

Los estudios en modelos animales han demostrado que las defensas inmunitarias provocada por CpG ODNs solos, o como adyuvantes de vacunas, pueden proteger contra una variedad de enfermedades virales, bacterianas y parasitarias [1]. Resultados prometedores en el tratamiento profiláctico de la hepatitis B se han obtenido a partir de los ensayos de fase III, con una combinación de CpG ODN y el antígeno de superficie de la hepatitis B (Heplisav) [2].

 

  1. Krieg AM., 2007. Antiinfective applications of toll-like receptor 9 agonists. Proc Am Thorac Soc. 4(3):289-94.
  2. Schmidt C., 2007. Clinical setbacks for toll-like receptor 9 agonists in cancer. Nat Biotechnol. 25(8):825-6.
  3. Pasare C. & Medzhitov R., 2003. Toll pathway-dependent blockade of CD4+CD25+ T cell-mediated suppression by dendritic cells. Science. 299(5609):1033-6.
  4. Jarnicki AG. et al., 2008. Attenuating regulatory T cell induction by TLR agonists through inhibition of p38 MAPK signaling in dendritic cells enhances their efficacy as vaccine adjuvants and cancer immunotherapeutics. J Immunol. 180(6):3797-806.
  5. Peter M. et al., 2008. Characterization of suppressive oligodeoxynucleotides that inhibit Toll-like receptor-9-mediated activation of innate immunity. Immunology. 123(1):118-28.
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