La autofagia y la inmunidad innata


La autofagia y sus funciones

La autofagia es uno de los tres mecanismos principales utilizados por las células para aislar, eliminar y reciclar residuos, siendo los otros la degradación proteasomal y la fagocitosis. En la autofagia, las macromoléculas en el citosol son envueltas en un cuerpo fagocítico recién formado y posteriormente digeridas en un lisosoma especial que libera los metabolitos resultantes de nuevo en el citosol.

La autofagia, a menudo llamada macroautofagia, sirve para reciclar grandes trozos de citoplasma como fuente de nutrientes, lo que permite a las células mantener la síntesis macromolecular y la homeostasis de energía durante períodos de inanición y otras condiciones de estrés.

Por otra parte, las células utilizan la autofagia para regular la actividad de las proteínas específicas de señalización, para evitar la acumulación de los orgánulos dañados y de proteínas agregadas, para eliminar las amenazas entrantes tales como patógenos intracelulares. Así, la autofagia ha surgido como un componente crítico en inmunidad innata.

La vía de la autofagia

La vía de la autofagia clásica se produce a través de una serie de pasos bien definidos.

 

Comienza con la nucleación de una membrana de aislamiento, que posteriormente se alarga para envolver la porción de citoplasma que va a ser eliminado. El cierre de esta membrana forma una vesícula de doble membrana conocida como autofagosoma, que se fusiona a través de su membrana externa a un lisosoma para formar un autolisosoma. La desintegración de la membrana interna expone la materia citoplásmica secuestrada a hidrolasas lisosomales, que descomponen el material en sus metabolitos constituyentes [1, 2].

La vía de la autofagia clásica requiere la acción combinada de un conjunto de genes evolutivamente conservados. La nucleación de vesículas depende del fosfatidilinositol-3-OH proteína quinasa de clase III (PI (3) K), complejo formado por la Beclin 1, Vps34 y otras proteínas.

La ATG7 participa en dos vías de conjugación ubiquitaria: la conjugación de ATG5 a Atg12, y la conversión de LC3 a su forma conjugada LC3-II fosfatidiletanolamina (PE). El conjugado ATG5-Atg12 forma un gran complejo junto con la proteína ATG16L1. Se requieren ambos sistemas de conjugación para la generación del autofagosoma.

Sin embargo, es importante recordar que estas y otras proteínas también realizan otras funciones fuera de la autofagia. Por lo tanto, un reto fundamental al que se enfrentan los investigadores es distinguir la ‘verdadera’ señalización de la autofagia de otros tipos de señalización de la autofagia en proteínas.

autofagia selectiva

Durante periodos de inanición o ante ciertas formas de estrés, las células utilizan la autofagia para digerir y reciclar grandes partes no específicas de su citoplasma. Sin embargo, la autofagia también se puede utilizar para regular en el espacio y el tiempo las vías de señalización inmune (por ejemplo, a través de las proteínas de reciclaje activado para limitar la producción de citoquinas) e inflamación de bloque (por ejemplo, mediante la eliminación de las mitocondrias dañadas antes de que puedan liberar especies de oxígeno reactivas y nocivas).

Para aislar y eliminar las amenazas específicas, las células utilizan una forma selectiva de la autofagia en la que el objetivo primero debe entrar en contacto con la ubiquitina. El objetivo que ha entrado en contacto con la ubiquitina es entonces arrastrado y unido a la membrana de aislamiento a través de LC3, mediante una de varias proteínas secuenciadoras (SLR), tales como p62, optineurin, Parkin o PINK1. La autofagia selectiva de las mitocondrias se conoce como mitofagia, mientras que la de los agentes patógenos se conoce como xenofagia.

La autofagia y la inmunidad innata

La autofagia ha sido ampliamente vinculada a las vías de señalización de la inmunidad innata -por ejemplo, durante las respuestas celulares a los patrones moleculares asociados al daño (DAMPs) y patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs). De hecho, la autofagia regula, y está regulada por, los receptores de reconocimiento de patrones (PRRS), tales como receptores de tipo Toll (), receptores tipo nod (NLRs), receptores tipo RIG-I (RLRs) sensores citosólicos de DNA (CDS ) y genes estimulados por interferon (STING), así como inflamasomas .


Esta interacción abarca los mecanismos, tanto positivos como negativos, que aseguran respuestas inflamatorias agudas, mientras previenen la hiperinflamación.
Curiosamente, la autofagia y sus proteínas de señalización se han asociado a trastornos inflamatorios, incluyendo la enfermedad de Crohn (CD), ciertos tipos de cáncer, y enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis y el lupus eritematoso sistémico (LES) [3]. Además, la autofagia defectuosa ha sido implicada en los trastornos neurológicos caracterizados por la acumulación de agregados de proteínas, incluyendo la enfermedad de Parkinson.

La autofagia y los TLR

Los TLRs comprenden los receptores de la superficie celular (TLR1, TLR2, TLR4 y TLR6) y endosomal (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 y TLR13), cada uno de los cuales responde a los DAMPs y los PAMPs afines a sí mismos, con origenes patogénicas o tumorales. Los ligandos de TLR representativos incluyen compuestos bacterianos tales como lipopolisacáridos (LPS; TLR4), flagelina (TLR5) y peptidoglicanos (TLR2); y ácidos nucleicos tales como ADN (TLR9) y ARN (TLR3, TLR7, TLR8 y TLR13). La activación de los TLRs provoca la producción de citoquinas pro-inflamatorias y, en algunos casos, a la producción de interferones de tipo I (IFN).
Se ha demostrado que los TLRs estimulan la autofagia.: de hecho, varios grupos han informado de la inducción de la autofagia por señalización a través de TLR4, TLR7, TLR3, TLR2 o TLR5 [4-6].
La autofagia inducida por TLR parece depender de las proteínas adaptadoras MyD88 y TRIF; en ambos casos, a través de la interacción directa con Beclin 1 [6]. Los ligandos de TLR estimulan la formación de autofagosomas y autolisosomas en células inmunes,como los macrófagos [7], y la autofagia inducida por TLR se ha demostrado in vivo, en modelos murinos de infección bacteriana y viral [8].
Los mecanismos de la autofagia pueden ceder ADN y ARN a los TLRs endosomales. De hecho, la autofagia y un proceso estrechamente relacionado, la fagocitosis asociado al LC3 (LAP), han sido reportados como requisito para el reconocimiento de los ácidos nucleicos por TLR7 y TLR9 en células dendríticas [7].

Intrigantemente, la autofagia inducida por TLR también ha sido implicada en ciertas enfermedades. Por ejemplo,la autofagia inducida por TLR4 y TLR3 se ha relacionado con la migración y la invasión de células de cáncer de pulmón [9].

La autofagia y los NODs

Otros receptores de la inmunología innata han sido definidos para trabajar con autofagia, probablemente por ser células de tipo específico [10,11]. Estas incluyen los receptores citoplasmáticos, proteínas 1 y 2 que contienen el dominio de oligomérización que se unen a nucleótidos ( NOD1 y NOD2 ), que detectan los derivados de peptidoglicano de bacterias D-glutamil-meso-diaminopimélico ácido (IE-DAP) y dipéptido de muramilo (MDP), respectivamente. En los macrófagos, los NOD1 y NOD2 interactúan con ATG16L1 y la señal para inducir la autofagia, y en las células dendríticas, la activación de NOD2 por ligandos bacterianas conduce a la generación de autofagosomas [7].

La autofagia y la vía cGAS/STING

La vía cGAS/STING es un importante centro de señal para la respuesta inmune innata al ADN citoplásmico propio o extraño. El sensor cGAS detecta dsDNA (y las hibridaciones de ADN / ARN), y produce la molécula mensajera 2′ , 3′-cGAMP, un dinucleótido cíclico que activa la proteína adaptadora STING. A su vez, la STING impulsa la producción de IFN de tipo I y citocinas pro-inflamatorias. La STING también puede ser directamente activada por dinucleótidos cíclicos (CDN) liberados en el citoplasma por la invasión de microbios.

El eje STING/ cGAS se ha relacionado con la autofagia a varios niveles. Por ejemplo, desencadena tanto la autofagia como la producción de IFN de tipo I durante la infección de M. tuberculosis [7], y se ha demostrado que se requiere para la autofagia selectiva de este patógeno [12]. Además, después de la activación, la STING parece trasladarse desde el retículo endoplásmico al aparato de Golgi mediante un proceso de tipo autofagia que depende de Atg9a [7].

Curiosamente, se ha demostrado que la cGAS que es degradada por la autofagia selectiva dependiente de la p62 después de que haya detectado ADN citoplasmático [13]. Se ha publicado también que el sensores citosólicos de DNA  AIM2 inhibe la autofagia inducida por STING durante la infección M. bovis [14].

Ha habido informes de que los CGA y Sting interactúan cada uno con proteínas de la autofagia en otros contextos, aunque la naturaleza de estas interacciones sigue sin aclararse. Por ejemplo, la interacción directa entre cGAS y la Beclin-1 detiene la producción de 2′ , 3′-cGAMP [15], evitando así la activación de STING y la hiperproducción de IFN de tipo I. Por otra parte, el tráfico de STING parece implicar Atg9a [16].

La autofagia y RLRs

El repertorio de la inmunidad innata también incluye los receptores-RIG I-Like (RLRs), que responden al ARN citoplasmático extraño o propio, incluyendo el ARN viral. Las principales RLRs son RIG-I, que detectan dsRNA corto, y MDA-5, que detecta dsARN más largo. Tras la activación, cada uno de estos activa los MAVS adaptadores de proteínas, que luego inducen IFN tipo I y las citocinas pro-inflamatorias.

Aunque se sabe muy poco acerca de las interacciones entre RLRs y la autofagia, hay evidencia de que las proteínas de la autofagia pueden regular negativamente los RLRs para limitar la producción tipo de I IFNs tras la detección de ARN propio o extraño en el citoplasma. Por ejemplo, un conjugado de las proteínas de la autofagia ATG5 y Atg12 interfiere con la señalización entre los sensores de dsRNA (MDA5 o RIG-I) y los MAVS adaptadores de proteina [17]. Del mismo modo, la proteasa específica de la ubiquitina 19 (USP19), que ha sido descrita como un regulador positivo de la autofagia, inhibe la interacción entre RIG-I y MAVS de una forma dependiente de Beclin-1, lo que da como resultado una disminución de la señalización de IFN.

Autofagia, inflamosomas y mitocondrias

Los Inflamosomas son complejos que comprenden un sensor inmune innato (ya sea AIM2, NLRP1, NLRP3 o NLRC4), además de la proteína adaptadora asociada a la apoptosis, proteína SPECK-like que contiene CARD (ASC) y pro-Caspase 1. Cada inflamasoma se nombra después de su sensor constituyente.
Los inflamosomas son cruciales para la generación de respuestas inflamatorias a los DAMPs y los PAMPs tales como ADN citosólica (AIM2), MDP (NLRP1), ácido úrico (NLRP3) y flagelina (NLRC4). La activación de inflamosomas induce predecesores de los interleucinas inflamatorias IL-1 e IL-18.
Se ha demostrado que la autofagia regula la activación de inflamosomas como forma para limitar la inflamación. Se puede hacer directamente a través de la digestión de los precursores de la interleucina (por ejemplo, pro-IL-1) producida por los inflamosomas, o bien reciclando los componentes de los propios inflamasomas (por ejemplo NLRP3, AIM2 y ASC) [18].

De forma alternativa, la autofagia también puede prevenir indirectamente la activación de inflamosomas, rompiendo las mitocondrias dañadas para evitar la liberación de ligandos inflamasoma-activador tal como el ADN mitocondrial (ADNmt) y ROS. De hecho, se ha demostrado recientemente que la activación de MAVS en la membrana de las mitocondrias dañadas induce la autofagia mediante la interacción directa con LC3, lo que conduce a la eliminación del orgánulo perjudicial [19]. En consecuencia, las células deficientes en proteína ATG5 de la autofagia acumulan orgánulos dañados y, por consiguiente, muestran un aumento de la producción de IFN de tipo I [20].

Conclusión

La concesión del Premio Nobel 2016 de Fisiología o Medicina a Yoshinori Ohsumi, quien descubrió los mecanismos de la autofagia, refleja el creciente reconocimiento por el papel primordial que posee este proceso celular en la salud y la enfermedad.

Sin embargo, los últimos avances en este campo sugieren que solo estamos empezando a dilucidar la interacción entre la autofagia y las vías de señalización de la inmunidad innata.

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Referencias

  1. Levine B. & G. Kroemer, 2008. La autofagia en la patogénesis de la enfermedad. Celda. 132 (1): 27-42.
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    . 3. Netea-Maier et al, 2016, la modulación de la inflamación mediante la autofagia: consecuencias para la enfermedad humana. La autofagia. 12 (2): 245-260.
    4. Xu Y. et al., 2007. Toll-like receptor 4 es un sensor para la autofagia asociado con la inmunidad innata. Inmunidad. 27 (1): 135-44.
    5. Delgado MA. et al., 2008. Los receptores tipo Toll controlan la autofagia. EMBO J. 27 (7): 1110-1121.
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    7. Shibutani et al., 2015. La autofagia y proteínas relacionadas con la autofagia en el sistema inmune. Nat Immunol. 16 (10): 1014: 1024.
    8. Zhan et al., 2014, autofagia facilita TLR4 y la migración e invasión de células de cáncer de pulmón TLR3-activan a través de la promoción de TRAF6 ubiquitinación. La autofagia. 10 (2): 257-68.
    9. Zhan et al., 2014. La autofagia facilita TLR4 y la migración e invasión de células de cáncer de pulmón TLR3-activan a través de la promoción de la ubiquitinación TRAF6. La autofagia. 10 (2): 257-268.
    10. Kroemer G. et al., 2010. La autofagia y la respuesta al estrés integrado. Cell Mol. 40: 280-293.
    11. Deretic V., 2012. La autofagia como un paradigma inmunidad innata: la ampliación del alcance y el repertorio de receptores de reconocimiento de patrón. Curr. Opin. Immunol. 24 (1): 21-31.
    12. Watson et al., 2015. El citosólica Sensor cgas Detecta ADN de Mycobacterium tuberculosis para inducir interferones de tipo I y Activar autofagia. Host & Microbe celular. 17: 1-9.
    13. Chen et al., 2016. TRIM14 Inhibe cgas mediada por la degradación por autofagia selectivo p62 Receptor para promover respuestas inmune innata. Cell Mol. 64: 1-15.
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